Vildagliptine Spirig HC®
Spirig HealthCare AG
Composition
Principes actifs
Vildagliptinum.
Excipients
Cellulose microcristalline, lactose monohydraté 47.8 mg, carboxyméthylamidon sodique (type A) corresp. 0.168 mg sodium, stéarate de magnésium.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Comprimés à 50 mg de vildagliptine.
Indications/Possibilités d’emploi
Vildagliptine Spirig HC est indiqué dans le traitement adjuvant avec un régime et de l'activité physique chez les patients diabétiques de type 2:
·en monothérapie lorsque le régime et l'activité physique ne sont pas suffisants,
·en double association
·avec la metformine lorsque le régime, l'activité physique et la metformine n'offrent pas à eux seuls un contrôle suffisant de la glycémie,
·avec une sulfonylurée lorsque le régime, l'activité physique et la sulfonylurée n'offrent pas à eux seuls un contrôle suffisant de la glycémie,
·avec une thiazolidinedione lorsque le régime, l'activité physique et la thiazolidinedione (TZD) n'offrent pas à eux seuls un contrôle suffisant de la glycémie,
·en triple association
·avec la metformine et une sulfonylurée lorsque le régime, l'activité physique et la double association de ces deux substances n'offrent pas un contrôle suffisant de la glycémie.
Vildagliptine Spirig HC est aussi indiqué en association avec l'insuline (avec ou sans metformine) lorsque le régime, l'activité physique et une dose stable d'insuline n'offrent pas un contrôle suffisant de la glycémie.
Posologie/Mode d’emploi
Le traitement antidiabétique doit être dosé de façon individuelle.
Posologie usuelle
La dose recommandée de Vildagliptine Spirig HC en monothérapie est de 50 mg une fois ou deux fois par jour.
Traitement associé
En association avec l'insuline (avec ou sans metformine), la dose recommandée de Vildagliptine Spirig HC est de 50 mg une ou deux fois par jour, selon la fonction rénale (voir «Patients présentant des lésions rénales»).
En association avec la metformine ou en association avec la metformine et une sulfonylurée, la dose recommandée de Vildagliptine Spirig HC est de 50 mg deux fois par jour.
En association avec une sulfonylurée ou une thiazolidinedione, la dose de Vildagliptine Spirig HC recommandée est de 50 mg une fois par jour.
En cas d'association avec une sulfonylurée, une posologie plus faible de la sulfonylurée peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie.
Une posologie supérieure à 50 mg deux fois par jour n'est pas recommandée.
Les comprimés peuvent se prendre indépendamment d'un repas.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
L'utilisation de Vildagliptine Spirig HC n'est pas recommandée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, y compris les patients présentant des valeurs d'ASAT ou d'ALAT supérieures à 2,5 × la limite supérieure de la norme avant le début du traitement.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la posologie de Vildagliptine Spirig HC n'est requis chez les patients présentant une altération légère de la fonction rénale (clairance de la créatinine [CrCl] ≥50 ml/min, ce qui correspond à une créatinine sérique de ≤150 µmol/l chez les hommes et ≤133 µmol/l chez les femmes). La dose recommandée de Vildagliptine Spirig HC chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés à sévères est de 50 mg une fois par jour (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
L'efficacité et la sécurité de Vildagliptine Spirig HC n'ont pas été testées chez les patients âgés de moins de 18 ans. L'utilisation de Vildagliptine Spirig HC n'est donc pas recommandée chez les patients pédiatriques.
Contre-indications
Hypersensibilité à la vildagliptine ou à l'un des excipients.
Mises en garde et précautions
Tout traitement du diabète devrait inclure un contrôle du régime alimentaire. Une réduction des apports caloriques, une perte de poids et une activité physique sont indispensables à un traitement adéquat des patients diabétiques. Cela ne vaut pas seulement pour le traitement primaire du diabète, mais aussi comme traitement adjuvant au traitement médicamenteux.
Vildagliptine Spirig HC ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type 1, ni chez les patients en acidocétose.
Troubles de la fonction rénale
L'expérience est limitée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale au stade terminal (ESRD) sous hémodialyse. Vildagliptine Spirig HC doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients.
La clairance de la créatinine doit être mesurée avant le début du traitement, puis faire l'objet de contrôles réguliers durant celui-ci.
Troubles de la fonction hépatique
L'utilisation de Vildagliptine Spirig HC n'est pas recommandée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, y compris chez les patients dont les taux d'ASAT ou d'ALAT sont > 2,5 × la limite supérieure de la norme avant le traitement.
Surveillance des enzymes hépatiques
Des cas de troubles de la fonction hépatique (y compris de rares cas d'hépatite) ont été rapportés. Les patients étaient alors en général asymptomatiques, sans suites cliniques, et les tests hépatiques se sont normalisés après l'arrêt du traitement. Des tests de la fonction hépatique sont indiqués avant tout traitement par Vildagliptine Spirig HC, afin de déterminer les valeurs de référence des patients. Durant le traitement par Vildagliptine Spirig HC, la fonction hépatique doit être contrôlée à intervalles de trois mois durant la première année, puis périodiquement. Chez les patients développant une augmentation des valeurs des transaminases, ces tests doivent être répétés et, en cas de confirmation du résultat, le patient devra être surveillé à intervalles raccourcis jusqu'à la normalisation. En cas d'augmentation de l'ASAT ou de l'ALAT à ≥3 × la limite supérieure de la norme, il est recommandé d'arrêter le traitement par Vildagliptine Spirig HC.
Le traitement par Vildagliptine Spirig HC devra être interrompu chez les patients développant un ictère ou d'autres signes de dysfonction hépatique.
Après l'arrêt du traitement par Vildagliptine Spirig HC et la normalisation des tests de la fonction hépatique, le traitement ne doit pas être repris.
Pancréatite
Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite aigüe ont spontanément été rapportés comme effet indésirable. Les patients doivent donc être informés des symptômes caractéristiques d'une pancréatite aigüe: des douleurs abdominales intenses et persistantes.
Une régression des pancréatites a été observée après l'arrêt de la vildagliptine. En cas de suspicion de pancréatite, il convient d'arrêter la vildagliptine ainsi que les autres médicaments potentiellement suspects.
Insuffisance cardiaque
Une étude clinique menée avec la vildagliptine chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de la classe fonctionnelle I-III selon la NYHA (New York Heart Association) a montré que le traitement par la vildagliptine n'entraîne pas de modification de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ni d'aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive préexistante par rapport au placebo. L'expérience clinique chez les patients en classe fonctionnelle III selon la NYHA traités par la vildagliptine est encore limitée et les résultats de l'étude susmentionnée ne sont pas probants (voir «Propriétés/Effets»). L'utilisation de la vildagliptine n'a fait l'objet d'aucune expérience chez les patients présentant une insuffisance cardiaque de la classe fonctionnelle IV selon la NYHA au cours d'études cliniques. Son utilisation chez ces patients n'est donc pas recommandée.
Affections de la peau
Au cours des études toxicologiques non-cliniques, des lésions cutanées telles que la formation de phlyctènes et des ulcérations des extrémités ont été rapportées chez les singes (voir le paragraphe «Données précliniques»). Bien qu'une incidence accrue des lésions cutanées n'ait pas été observée lors des essais cliniques, l'expérience est limitée chez les patients souffrant de complications cutanées du diabète. Une surveillance des affections de la peau à la recherche de phlyctènes et d'ulcères est donc recommandée, comme cela se fait dans la pratique courante chez les patients diabétiques.
Hypoglycémies
Les patients recevant de la vildagliptine en association avec une sulfonylurée ou de l'insuline sont éventuellement exposés à un risque accru d'hypoglycémie. Par conséquent, une diminution de la dose de la sulfonylurée ou de l'insuline doit éventuellement être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie.
Myopathie/Rhabdomyolyse
En rapport avec la prise de vildagliptine, des cas de myopathie se manifestant sous la forme d'une douleur, d'une faiblesse ou d'une sensibilité musculaires associées à une concentration fortement accrue de créatine kinase (CK, à une concentration dix fois plus élevée que la limite supérieure de la normale) ont été rapportés. La myopathie peut parfois survenir sous la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë en raison d'une myoglobinurie et des cas de décès se sont rarement produits.
Les médecins doivent prescrire Vildagliptine Spirig HC avec prudence chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Un taux de créatine kinase doit être déterminé avant le début du traitement dans les situations suivantes:
·Insuffisance rénale
·Hypothyréose non contrôlée
·Antécédents personnels ou familiaux d'affections musculaires héréditaires
·Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate
·Dépendance à l'alcool
·Personnes âgées (≥65 ans): la nécessité d'une telle mesure doit être prise en considération en présence d'autres facteurs de prédisposition à une rhabdomyolyse
·Sexe féminin.
Dans de telles situations, le risque d'un traitement doit être considéré par rapport au bénéfice éventuel.
Les comprimés de Vildagliptine Spirig HC contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, une maladie héréditaire rare, une carence sévère en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne devraient pas prendre les comprimés de Vildagliptine Spirig HC.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 2 comprimés, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Interactions
Comme la vildagliptine n'inhibe ni induit les enzymes du CYP450, il est peu probable qu'elle interagisse avec les médicaments concomitants métabolisés par le CYP450 ou les inhibiteurs ou inducteurs de ces enzymes.
Des essais sur les interactions médicamenteuses ont été réalisés avec les médicaments habituellement prescrits simultanément chez les patients diabétiques de type 2 et des substances à marge thérapeutique étroite. Ces études n'ont pas mis en évidence d'interactions cliniquement significatives de la vildagliptine avec d'autres antidiabétiques oraux (glibenclamide, pioglitazone, metformine), amlodipine, digoxine, ramipril, simvastatine, valsartan ou warfarine.
Grossesse, allaitement
Grossesse
La vildagliptine n'a eu d'effets tératogènes ni chez le rat, ni chez le lapin. On ne dispose pas d'une expérience suffisante du traitement par vildagliptine chez les femmes enceintes, raison pour laquelle la vildagliptine ne doit pas être utilisée durant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
Allaitement
Comme on ne sait pas si la vildagliptine passe dans le lait maternel, Vildagliptine Spirig HC ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent. Un passage dans le lait a été démontré chez les rates allaitantes.
Fertilité
Aucune étude des effets sur la fertilité chez l'humain n'a été réalisée.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude consacrée à l'effet sur l'aptitude à la conduite de véhicules et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les patients souffrant de vertiges ne doivent par conséquent pas conduire de véhicules, ni utiliser des machines.
Effets indésirables
Des données relatives à l'appréciation de la sécurité sont disponibles pour un total de 3784 patients qui ont reçu une dose journalière de vildagliptine de 50 mg (une fois par jour) ou de 100 mg (50 mg deux fois par jour ou 100 mg une fois par jour) dans le cadre d'études contrôlées d'une durée minimale de 12 semaines. Parmi eux, 2264 patients ont reçu de la vildagliptine en monothérapie et 1520 patients en association avec un autre principe actif. 2682 patients ont été traités avec une dose journalière de 100 mg de vildagliptine (50 mg deux fois par jour ou 100 mg une fois par jour) et 1102 patients avec 50 mg de vildagliptine une fois par jour.
Des cas d'augmentation des transaminases ont été rapportés dans les essais cliniques. Leur importance était dose-dépendante.
De rares cas d'angioedème ont été signalés sous vildagliptine. La fréquence était comparable à celle du groupe de contrôle. Une plus grande proportion de cas a été observée lorsque la vildagliptine était prise en association avec un inhibiteur de l'ECA. Les événements étaient en majorité légers et ont disparu lors de la poursuite du traitement par la vildagliptine.
Une hypoglycémie est occasionnellement survenue dans les essais comparatifs contrôlés sur la monothérapie.
Les effets indésirables rapportés dans des essais cliniques en double aveugle au cours desquels vildagliptine a été administré en monothérapie et dans le cadre d'un traitement adjuvant sont listés ci-dessous par classe d'organes et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies de la manière suivante:
«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimé sur la base des données disponibles). À l'intérieur des groupes, les effets indésirables sont listés par ordre décroissant d'importance.
Infections et infestations
Très rares: infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite.
Affections du système nerveux
Fréquents: étourdissement, tremblements.
Occasionnels: céphalées, fatigue.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées.
Occasionnels: constipation.
Affections hépatobiliaires
Rares: transaminases augmentées.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: arthralgies.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: hypoglycémie (fréquents dans le cadre d'un traitement combiné avec la metformine ou une sulfonylurée), poids augmenté (fréquents dans le cadre d'un traitement combiné avec une TZD).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnels: asthénie, œdèmes périphériques (fréquents dans le cadre d'un traitement combiné avec une TZD).
Effets indésirables après la commercialisation
Après la commercialisation, les réactions indésirables suivantes ont été rapportées spontanément ou dans la littérature. Dans la mesure où ces réactions ont été signalées volontairement par une population de taille inconnue, il est impossible d'estimer leur fréquence de manière fiable. Celle-ci est donc considérée comme «inconnue»:
·Hépatite ayant régressé après l'arrêt de Vildagliptine Spirig HC (voir «Mises en garde et précautions»)
·Urticaire, exanthèmes bulleux, exfoliations cutanées locales ou formation de vésicules sur la peau, y compris pemphigoïde bulleuse
·Pancréatite
·Rhabdomyolyse (observation après commercialisation. Fréquence inconnue).
Association de la vildagliptine avec l'insuline (avec / sans metformine)
Au cours des études cliniques contrôlées réalisées, la fréquence des hypoglycémies a été similaire dans les deux groupes de traitement (14,0% des patients sous vildagliptine versus 16,4% des patients sous placebo). Des hypoglycémies sévères sont survenues chez n = 2 patients sous vildagliptine versus n = 6 sous placebo. L'influence sur le poids moyen a été globalement faible dans les deux groupes de traitement (+0,6 kg sous vildagliptine versus ±0 kg sous placebo).
Les effets indésirables survenus dans ces études ont été:
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées, maladie de reflux gastro-œsophagien.
Occasionnels: diarrhée, flatulence.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: frissons.
Investigations
Fréquents: glycémie diminuée.
Les sorties d'étude dues à ces effets indésirables ont globalement été rares.
Association avec la metformine et une sulfonylurée
Une hypoglycémie a été fréquente dans les deux groupes thérapeutiques (5,1% pour vildagliptine + metformine + glimépiride vs 1,9% pour placebo + metformine + glimépiride). Un cas sévère d'hypoglycémie a été rapporté dans le groupe vildagliptine. À la fin de l'étude, l'effet sur le poids corporel moyen était faible (+0,6 kg dans le groupe vildagliptine et -0,1 kg dans le groupe placebo).
Effets indésirables survenus chez les patients ayant pris 50 mg de Vildagliptine Spirig HC deux fois par jour en association avec la metformine et une sulfonylurée (n = 157):
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hypoglycémie.
Affections du système nerveux
Fréquents: sensation vertigineuse, tremblement.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: hyperhidrose.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: asthénie.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
Surdosage
Dans les essais cliniques, les œdèmes et les douleurs dans les muscles étaient doses-limitants. À 600 mg, un sujet a présenté des œdèmes des mains et des pieds, ainsi qu'une élévation excessive de la créatine phosphokinase (CPK), associée à une augmentation des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), de protéine C-réactive et de myoglobine. Trois autres participants de ce groupe ont souffert d'œdèmes des deux pieds, s'accompagnant dans deux cas de paresthésies. Tous les symptômes et tous les paramètres de laboratoire se sont normalisés après l'arrêt de la prise du médicament de l'étude.
En cas de surdosage, la prise de Vildagliptine Spirig HC doit être interrompue et le patient doit bénéficier d'un traitement symptomatique et de soutien.
Vildagliptine Spirig HC n'est pas dialysable, tandis que son métabolite d'hydrolyse principal peut être éliminé par hémodialyse.
Propriétés/Effets
Code ATC
A10BH02
Mécanisme d'action
La vildagliptine est un inhibiteur de la dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4).
L'administration de la vildagliptine provoque une inhibition de l'activité de la DPP-4, ce qui augmente les taux endogènes des hormones incrétines GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et GIP (polypeptide insulinotrope glucose-dépendant/glucose dependant insulinotrope polypeptide) aussi bien à jeun que postprandial.
Avec l'augmentation des taux endogènes des hormones incrétines, la vildagliptine renforce la sensibilité des cellules bêta au glucose, ce qui améliore la sécrétion d'insuline glucose-dépendante. Un traitement avec 50–100 mg de vildagliptine par jour a entraîné chez les patients diabétiques de type 2 une amélioration significative des marqueurs de la fonction des cellules bêta, y compris de l'HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), du rapport proinsuline/insuline et des paramètres de la sensibilité des cellules bêta du test de tolérance au glucose souvent utilisé. Chez les personnes non diabétiques (normoglycémiques), la vildagliptine ne provoque ni stimulation de la sécrétion d'insuline, ni abaissement de la glycémie.
Avec l'augmentation des taux de GLP-1 endogène la vildagliptine renforce la sensibilité des cellules alpha au glucose, ce qui améliore l'adaptation de la libération du glucagon aux glycémies.
L'augmentation accrue du rapport insuline/glucagon dans l'hyperglycémie due à l'augmentation des taux d'hormones incrétines entraîne une diminution de la production hépatique de glucose à jeun et postprandial, donc un abaissement de la glycémie.
L'effet connu d'un ralentissement de la vidange gastrique en cas de taux augmentés de GLP-1 ne s'observe pas sous vildagliptine.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Monothérapie
Deux études en double aveugle, contrôlées contre placebo, sur 24 semaines ont été réalisées chez des patients diabétiques de type 2 encore jamais traités. Ces études ont mis en évidence, pour une prise journalière unique de 50 mg de vildagliptine, des modifications moyennes statistiquement significatives de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale et au placebo (-0,8% et -0,5% resp.).
La monothérapie avec la vildagliptine a d'autre part été comparée dans plusieurs essais à la metformine, à la rosiglitazone ou à la pioglitazone chez des patients n'ayant encore jamais été traités. Les patients souffraient d'un diabète depuis deux ans en moyenne. La vildagliptine a entraîné dans ces deux études une réduction cliniquement significative de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale. La non-infériorité a été prouvée par rapport à la rosiglitazone, mais pas par rapport à la metformine et à la pioglitazone.
Dans une étude au long cours de 2 ans, la vildagliptine 50 mg 2×/j a été comparée au gliclazide jusqu'à 320 mg/j. Après deux ans, l'HbA1c avait diminué en moyenne de 0,5% sous vildagliptine et de 0,6% sous gliclazide. Sous vildagliptine, on a rapporté une prise pondérale moins importante (0,75 kg) ainsi que moins d'épisodes d'hypoglycémie (0,7%) que sous gliclazide (1,6 kg et 1,7%).
Traitement associé
Le traitement associé a été testé dans différents essais chez des patients qui étaient déjà été traités auparavant par des antidiabétiques oraux: avec la metformine (deux études n = 416 et n = 106), avec des sulfonylurées (n = 408) et avec des glitazones (n = 398). La durée moyenne du diabète était de 7–8 ans dans ces études.
Dans l'étude sur l'association avec la metformine, seuls les patients sous dose journalière initiale de 2000 mg ou plus ont été inclus. L'association vildagliptine 50 mg 1×/j ou 50 mg 2×/j plus metformine 2000 mg était plus efficace que la metformine seule, la différence des traitements combinés étant significative avec -0,73% et -1,1% respectivement. Dans la plus petite étude 2204 de phase II, l'association vildagliptine 50 mg 1×/j plus metformine 1000 mg était significativement supérieure à la metformine seule avec -0,65%.
Dans l'essai sur l'association avec le glimépiride, des patients chez lesquels un contrôle satisfaisant de la glycémie n'a pas été obtenu avec une sulfonylurée ont été inclus. Il a été documenté qu'ils avaient reçu au minimum les doses normales respectives (beaucoup d'entre eux étaient traités auparavant par glimépiride 4 mg). L'association de vildagliptine 50 mg 1×/j plus glimépiride 4 mg était significativement supérieure au glimépiride 4 mg seul avec une différence de -0,64% des taux d'HbA1c.
Dans l'étude sur l'association conduite avec des patients prétraités par des glitazones, l'association vildagliptine 50 mg 1×/j ou 50 mg 2×/j plus pioglitazone 45 mg s'est révélée significativement supérieure à la pioglitazone 45 mg seule. La différence était de -0,46 et -0,67 pour les taux d'HbA1c.
Dans une étude sur 24 semaines, 50 mg de vildagliptine 2×/j a été comparée à 30 mg de pioglitazone 1×/j chez des patients dont la glycémie n'était pas contrôlée de manière satisfaisante sous metformine. Par rapport au taux initial de 8,4% sous metformine, l'abaissement supplémentaire moyen de l'HbA1c a atteint 0,9% en association avec la vildagliptine et 1,0% en association avec la pioglitazone. Pour une HbA1c initiale > 9,0%, cette diminution était plus prononcée dans les deux groupes de traitement, en l'occurrence 1,5%. Chez les patients qui ont reçu la pioglitazone en plus de la metformine, le poids corporel a augmenté de 1,9 kg, et chez ceux qui ont reçu la vildagliptine en plus de la metformine, le poids a augmenté de 0,3 kg.
Dans une étude au long cours sur une période allant jusqu'à deux ans, l'effet de 50 mg de vildagliptine 2×/j a été comparé à l'effet de jusqu'à 6 mg de glimépiride 1×/j chez des patients qui étaient déjà sous metformine. Après 2 ans, les taux d'HbA1c avaient en moyenne baissé de 0,06% sous l'association vildagliptine/metformine et de 0,14% sous l'association glimépiride/metformine. La modification du poids corporel était de -0,2 kg sous vildagliptine et de +1,2 kg sous glimépiride. L'incidence des épisodes d'hypoglycémie était significativement inférieure dans le groupe vildagliptine (2,3%) par rapport au groupe glimépiride (18,2%).
Dans une étude, la vildagliptine (50 mg 2×/jour) a été comparée avec le gliclazide (dose quotidienne moyenne: 229,5 mg) pendant 52 semaines chez des patients insuffisamment contrôlés par la metformine (dose de metformine au début du traitement: 1928 mg/jour). Après un an, la réduction moyenne de l'HbA1c a été de -0,81% avec l'association vildagliptine et metformine (taux moyen d'HbA1c de 8,4% au début du traitement) et de -0,85% avec l'association gliclazide et metformine (taux moyen d'HbA1c de 8,5% au début du traitement); la non-infériorité statistique a été atteinte (IC à 95% -0,11, -0,20). Les variations du poids corporel ont été de +0,1 kg avec la vildagliptine et de +1,4 kg avec le gliclazide.
Dans une étude de 24 semaines réalisée avec la vildagliptine (50 mg 1×/jour), la réduction moyenne de l'HbA1c a été de -0,74% chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés (taux moyen d'HbA1c au début du traitement de 7,9%) et de -0,88% chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (taux moyen d'HbA1c au début du traitement de 7,7%). Le placebo a diminué le taux d'HbA1c d'environ 0,21% chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés et d'environ 0,32% chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (pour des taux moyens respectifs d'HbA1c similaires au début du traitement). La baisse de l'HbA1c a été statistiquement plus élevée sous vildagliptine que sous placebo. 68,6% des patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés et 80,5% des patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères ont été traités en plus par de l'insuline. Les doses quotidiennes moyennes ont été de 56 unités et de 51,6 unités.
L'efficacité et la sécurité de la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) en association avec une dose stable d'insuline basale ou d'insuline prémélangée (dose quotidienne moyenne de 41 U) avec ou sans metformine ont été évaluées dans une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, réalisée chez 449 patients. La vildagliptine en association avec l'insuline a significativement diminué le taux d'HbA1c par rapport au placebo: dans la population totale, la réduction ajustée en fonction du placebo a été de -0,72% pour un taux initial moyen d'HbA1c de 8,8%. Des hypoglycémies sont survenues chez resp. 8,4% et 7,2% des patients traités par la vildagliptine et le placebo. Le poids moyen des patients a présenté globalement peu de modifications (+0,2 kg sous vildagliptine et -0,7 kg sous placebo).
L'efficacité et la sécurité de la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) en association avec la metformine (≥1500 mg par jour) et le glimépiride (≥4 mg par jour) ont été évaluées dans une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, réalisée chez 318 patients. La vildagliptine en association avec la metformine et le glimépiride a significativement diminué le taux d'HbA1c par rapport au placebo: la réduction moyenne ajustée par rapport au placebo a été de -0,76%, pour un taux initial moyen d'HbA1c de 8,8%.
Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, de 52 semaines a été réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance cardiaque congestive (classe I-III selon la NYHA) afin de déterminer l'effet de de la vildagliptine à la posologie de 50 mg 2 fois par jour (N = 128) sur la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport au placebo (N = 126). La vildagliptine n'a pas été associée à une modification de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ni à une aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive préexistante. L'incidence des événements cardiovasculaires survenus pendant l'étude a globalement été équilibrée entre le bras vildagliptine et le bras placebo. Dans le sous-groupe en classe III selon la NYHA, l'incidence des effets indésirables cardiovasculaires a été plus élevée sous vildagliptine que sous placebo (31,9% vs 21,3%). Les différences ont surtout été dues au taux plus élevé de FA et de syndrome coronarien aigu. Lors de l'évaluation de ces différences, il faut tenir compte du fait qu'il existait un déséquilibre en termes de facteurs de risque cardiovasculaires en faveur du placebo et que le nombre d'événements cardiovasculaires était faible. Ces données ne permettent donc pas de conclure avec une sécurité suffisante à l'existence d'un risque accru chez les patients en classe III selon la NYHA. Il n'y a pas eu de différence quant à l'efficacité.
Risque cardiovasculaire
Une méta-analyse de 37 études cliniques de phase III et IV (durée de traitement de 2 semaines à ≥2 ans) n'a montré aucune différence cliniquement significative du risque cardiovasculaire entre la vildagliptine (en monothérapie ou en association; N = 9599) et les produits de comparaison (substances actives ou placebo; N = 7102): le rapport des risques estimé ponctuellement entre la vildagliptine et les comparateurs pour le critère composite d'évaluation d'événement cardiovasculaire indésirable majeur (MACE: décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal) était de 0,82 (intervalle de confiance à 95% 0,61–1,1). Les résultats du rapport des risques estimé ponctuellement pour les composantes MACE individuelles étaient ainsi concordants.
Pharmacocinétique
Absorption
La vildagliptine est rapidement résorbée et la concentration plasmatique maximale est atteinte après environ 1 h. L'absorption n'est pas significativement influencée par la prise de nourriture. Cette dernière n'affecte pas l'exposition totale (ASC).
Distribution
La vildagliptine n'est que peu liée aux protéines plasmatiques (9,3%) et se répartit régulièrement entre le plasma et les globules rouges. Le volume de distribution moyen de la vildagliptine à l'état stationnaire est de 71 l (Vss) après administration intraveineuse.
Métabolisme
La vildagliptine est largement métabolisée (69% de la dose), en partie par la DPP4. LAY151 (57% de la dose), le principal métabolite formé par hydrolyse, est inactif. De plus, il existe un produit d'hydrolyse de l'amide (4% de la dose). La vildagliptine n'est pas métabolisée par les enzymes du cytochrome P450.
Élimination
85% de la dose sont éliminés par voie urinaire et 15% de la dose se retrouvent dans les fèces. La vildagliptine inchangée représente 23% de la dose. La demi-vie d'élimination est d'environ 3 h.
Linéarité
La vildagliptine est rapidement résorbée avec une biodisponibilité orale de 85%.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune différence au niveau de la pharmacocinétique de la vildagliptine entre hommes et femmes n'a été observée.
Troubles de la fonction hépatique
L'exposition à la vildagliptine après une dose unique de 100 mg n'était pas augmentée en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée; elle était en revanche augmentée de 22% (limite supérieure de l'IC à 68%) en cas d'insuffisance hépatique sévère.
Troubles de la fonction rénale
Dans une étude pharmacocinétique, l'ASC de la vildagliptine a augmenté en moyenne d'un facteur 1,4, 1,7 et 2 chez des patients présentant respectivement des troubles de la fonction rénale légers (clairance de la créatinine [CrCl] comprise entre 50 et < 80 ml/min), modérés (CrCl entre 30 et < 50 ml/min) et sévères (CrCl < 30 ml/min) par rapport à l'ASC chez les volontaires sains. L'ASC du métabolite LAY151 a augmenté d'un facteur 1,6, 3,2 et 7,3 et celle du métabolite BQS867 a augmenté d'un facteur 1,4, 2,7 et 7,3 chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale respectivement légers, modérés et sévères. Des données limitées indiquent que l'exposition à la vildagliptine est aussi élevée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale au stade terminal (ESRD) que chez les patients présentant une altération de la fonction rénale sévère. L'ASC du LAY151 était 6,8 fois plus élevée chez les patients atteints d'une ESRD que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Il est nécessaire ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
La vildagliptine a été éliminée de manière limitée par hémodialyse (3% au cours d'une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures, commencée 4 heures après l'administration).
Patients âgés
Chez les patients de plus de 70 ans, les concentrations plasmatiques sont augmentées. Les changements d'exposition à la vildagliptine sont cependant cliniquement non significatifs.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique n'a pas été étudiée.
Données précliniques
Dans une étude de distribution chez le rat, des concentrations tissulaires 10–30 fois plus élevées ont été mesurées dans le rein et le foie par rapport au plasma.
Pour des concentrations in vitro et des concentrations plasmatiques in vivo chez le chien, situées nettement au-dessus des valeurs d'exposition basées sur la Cmax chez l'homme pour 50 mg de vildagliptine (80–260 fois dans les mesures in vitro et 43 fois dans les valeurs in vivo), on a observé un effet inhibiteur sur les canaux sodiques cardiaques, une diminution des taux de dépolarisation des fibres de Purkinje, un ralentissement de la conduction dans des cœurs isolés de lapin et un élargissement du QRS à l'ECG chez le chien.
Mutagénicité
La vildagliptine n'a pas eu d'effet mutagène dans une série de tests de mutagénicité, tel que le test de rétromutation d'Ames et un test d'aberration chromosomique de lymphocytes humains. Un test oral du micronucleus sur moelle osseuse chez le rat et la souris n'a pas révélé de potentiel clastogène ou aneugène avec des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg ou équivalant à environ 2000 fois la dose humaine. Un test des comètes sur le foie de souris in vivo avec les mêmes doses a également donné un résultat négatif.
Carcinogénicité
Une étude de carcinogénicité a été effectuée chez le rat avec une dose orale jusqu'à 900 mg/kg (environ 370 fois l'exposition ASC de 50 mg chez l'homme) sur deux ans. Aucune augmentation de l'incidence des tumeurs due à la vildagliptine n'a été constatée. Une étude de carcinogénicité avec des doses orales atteignant 1000 mg/kg (près de 420 fois l'exposition ASC observée chez l'homme avec une dose de 50 mg) sur deux ans a été réalisée chez la souris. L'incidence du cancer du sein chez les souris femelles était augmentée sous une dose environ 260 fois plus élevée que la dose humaine de 50 mg de vildagliptine; les tumeurs mammaires n'étaient pas plus fréquentes avec des doses de l'ordre de 100 fois supérieures à l'exposition humaine. L'incidence des hémangiosarcomes était augmentée chez des rats mâles avec exposition ASC de ≥74 fois celle de la dose humaine de 50 mg de vildagliptine et chez des souris femelles exposées à des doses de l'ordre de 260 fois l'exposition humaine. Aucune augmentation significative de l'incidence des hémangiosarcomes n'a été observée pour des doses de vildagliptine équivalant à environ 27 fois l'exposition humaine chez les mâles et à environ 100 fois chez les femelles.
Toxicité sur la reproduction
Des études de fertilité ont été effectuées chez le rat avec des doses jusqu'à 200 fois supérieures aux doses administrées chez l'homme. Elles n'ont révélé aucune indication d'altération de la fertilité dans les deux sexes ou du développement précoce de l'embryon par la vildagliptine. Aucune malformation n'a été induite par la vildagliptine au cours des études sur le développement embryo-fœtal réalisées chez le rat et le lapin. Une influence sur le poids corporel de la mère et, en partie, du fœtus ainsi qu'un retard d'ossification ont été constatés en cas d'administration de doses maternotoxiques.
Autres données
Dans une étude de toxicité sur 13 semaines chez le singe Cynomolgus, on a rapporté des lésions cutanées à des doses de ≥5 mg/kg/j. Ces lésions concernaient uniquement les extrémités (mains, pieds, oreilles et queue).
Avec 5 mg/kg/j (une exposition ASC se situant légèrement au-dessus de l'exposition humaine avec la dose de 50 mg), seuls des phlyctènes ont été observés. Ceux-ci étaient réversibles malgré la poursuite du traitement et n'étaient pas associés à des anomalies histopathologiques.
Des desquamations et des écaillements, ainsi que la formation de croûtes et des lésions de la queue avec des atteintes histopathologiques ont été constatés avec des doses supérieures à 20 mg/kg/j (correspondant à environ 5 fois l'exposition ASC humaine avec la dose de 50 mg).
Des lésions nécrotiques de la queue ont été observées avec ≥80 mg/kg/j.
Les lésions cutanées étaient réversibles (jusqu'à 80 mg/kg au moins) lorsque le traitement a été interrompu avant l'apparition de nécroses.
Les lésions cutanées n'ont été observées ni chez l'homme, ni chez aucune autre espèce traitée par la vildagliptine.
Remarques particulières
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Les médicaments doivent être conservés hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation
67574 (Swissmedic)
Présentation
Comprimés à 50 mg: 28 et 112. [B]
Titulaire de l’autorisation
Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.
Mise à jour de l’information
Juillet 2021